Page 151 - 临床护理常规及专科护理技术

第六章 人类疾病动物模型技术发展

SOD1，Borel 等以腺相关病毒为载体将靶向 SOD1 的人工 miRNA 注射到狨猴腰
鞘内沉默 SOD1，在获得的 SOD1-ALS 绒猴模型中，运动神经元和脊髓中检测到
SOD1 表达水平的降低。最近，他们用同样的方法获得了 SOD1-ALS 食蟹猴模型，

进一步验证了 SOD1 基因在运动神经元中的有效传递和有效沉默，为使用人工
miRNA 靶向基因治疗 ALS 提供了思路。也有报道 TDP-43、FUS 涉及 ALS 患者
额叶变性。Endo 等构建了以腺相关病毒为载体靶向 FUS 的 shRNA 干扰体并注
射到狨猴大脑中，沉默了其大脑中 FUS，获得了 FUS-ALS 狨猴模型。Uchida 等

构建了表达 TDP-43 的腺相关病毒载并注射到食蟹猴脊髓，在获得的 TDP-43 过
表达食蟹猴模型中，表现出肌肉萎缩、进行性运动障碍，表明 TDP-43 定位错误
可导致 α 运动神经元变性。这些研究结果为基因治疗神经系统疾病提供了另一
治疗思路。

此外，灵长类动物还应用于隐性 X 连锁的肌营养不良蛋白基因突变所致的
杜氏肌营养不良缩症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）的研究。Chen 等使
用CRISPR/Cas9技术靶向破坏猕猴的肌营养不良蛋白基因建立了DMD猕猴模型，
在模型早期观察到肌营养不良蛋白显著减少和肌肉退化，提示在疾病早期进行治

疗，可有效缓解疾病的进程，为 DMD 治疗提供了思路。
（二）精神性疾病模型
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一类严重的神经发育障
碍性疾病，核心症状为社会交往障碍和重复刻板行为。近年来，随着该病全球发

病率的增加，对儿童本身和家庭造成了影响，已逐渐从医学问题成为医学背景下
亟须解决的社会问题。多数研究认为 ASD 由遗传与发育的早期环境因素共同作
用所致，但 ASD 的发病机制并不完全清楚。最近有研究表明，敲除小鼠体内分
布于神经系统的巨型 ANK2 基因，对小鼠的脑结构发育无影响，但会造成小鼠

交流和社交功能的轻度损伤，表明其突变和非综合征型 ASDs 发病相关。Qin 等
应用基因编辑技术，分别成功地敲除了食蟹猴和猕猴体内巨型 ANK2 基因，获
得的两种猴模型均表现出大脑发育异常、脑容量急剧丢失，但未表现出非综合征
型 ASDs 样症状，其睡眠觉醒周期、社交互动和环境探索行为均呈现正常。

这表明巨型 ANK2 基因在灵长类动物大脑发育中起到关键作用，并充分说
明了巨型 ANK2 基因在啮齿类动物和灵长类动物之间存在着巨大的进化差异。有
研究表明，该疾病的发生与 X 连锁的单等位基因 MECP2 的突变相关联，MECP2

-139-