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第四章 分子诊断临床应用

（三）有丝分裂与 COPD
在线粒体损伤的情况下，受损或功能障碍的线粒体通过有丝分裂被清除。
有丝分裂可以由许多刺激触发，包括线粒体去极化、缺氧和应激。有研究表明线
粒体膜电位的丧失是有丝分裂的信号。线粒体解偶联剂羰基氰化物间氯苯腙可诱

导线粒体去极化，促进依赖同源磷酸酶 - 张力蛋白基因诱导假定激酶 1(PINK1）
的有丝分裂的发生。在哺乳动物细胞中，有丝分裂始于去极化线粒体上 PINK1
的积累，去极化的线粒体招募 E3 泛素连接酶 Parkin。PINK1 通过磷酸化激活
Parkin，激活的 Parkin 泛素化线粒体表面蛋白，泛素化的线粒体通过 p62 传递给

自噬体，促进受损线粒体的自噬清除。
关于有丝分裂，Mizumura 等研究表明，与对照组相比，COPD 患者气道上
皮细胞中的 PINK1 蛋白水平明显升高。Hoffmann 等研究结果显示，与对照组相
比，COPD 患者的气道上皮细胞中 PINK1 表达增加。COPD 患者肺组织中较高的

PINK1 蛋白水平与 Dynamin 相关蛋白 1(Drp1）激活增加有关。这可能是由于肺上
皮细胞暴露于香烟烟雾中所致，因为在同一项研究中，暴露于香烟烟雾提取物中
的原代人支气管上皮细胞（Beas-2B）线粒体活性氧的产生及 PINK1 的相对丰度
均增加，并且在香烟烟雾暴露 3 周后小鼠肺部磷酸化 Drp1 蛋白表达同样增加。

与此相一致，磷酸化的 Drp1 蛋白质水平在Ⅱ型肺泡上皮细胞中吸烟者比不吸烟
者有所增加。这些变化与香烟烟雾诱导的有丝分裂激活有关，并且与香烟烟雾诱
导的线粒体活性氧产生直接相关。其他研究也证实了这一点，在体外和体内对香
烟烟雾有反应的气道上皮细胞中，PINK1 蛋白水平增加，Drp1 蛋白丰度增加，

融合基因 mRNA 水平降低。除了 PINK1 和 Drp1 蛋白丰度增加外，COPD 患者肺
组织中还出现了 Parkin 蛋白水平降低。在另一项研究中发现，与野生型小鼠相
比，缺乏 PARK2 基因的小鼠在暴露于香烟烟雾后表现出气道壁增厚和肺气肿加
重；暴露于香烟烟雾的 PARK2 基因敲除动物的Ⅱ型肺泡上皮细胞也显示出受损

线粒体的积累、氧化修饰的增加和细胞衰老的加速。这些结果共同表明，PINK1/
PARK2 通路的紊乱可能通过调节有丝分裂在 COPD 发病机制中起关键作用。
线粒体不仅仅为细胞提供能量，事实上，线粒体由于其对能量、离子（如
钙离子和氢离子）以及细胞过程（如增殖、迁移和凋亡）的控制而越来越多地被

视为关键的机体调节元件。越来越多的证据支持 COPD 患者肺部存在线粒体功能
障碍及其在疾病发展或进展中的作用。在 COPD 患者的支气管上皮细胞中报道了

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