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第四章 分子诊断临床应用

相比，mtDNA 具有如下特点：第一，母系遗传，这是因为精子在发育成熟后只
有很少的线粒体，且在受精后自行降解，子代中 mtDNA 几乎全部来自卵细胞，
而表现为母系遗传。但近年研究也显示在少数情况下，父亲可以将 mtDNA 遗传
给后代；第二，复制分离，在细胞分裂过程中，mtDNA 随机分配到子细胞中，

导致子细胞含不同比例的突变 mtDNA 分子。分裂旺盛的细胞往往会排斥突变型
mtDNA，使细胞中野生型 mtDNA 比例逐渐增加。而在分裂不活跃的细胞中则出
现相反的情况；第三，高突变率，主要因为 mtDNA 无组蛋白保护，缺乏损伤修
复系统，且与线粒体内膜相连，极易被呼吸链代谢产生的氧自由基损伤；④阈值

效应，突变型 mtDNA 达到一定水平导致线粒体产能急剧下降，组织或器官缺乏
能量供应从而表现出临床症状。能量需求越高的组织器官的阈值越低，对线粒体
功能异常越敏感。
（三）线粒体病的分子诊断与疾病标志物

1. 线粒体病分子诊断
由于线粒体病临床表现的多样性和复杂性，给线粒体病的诊断带来巨大挑
战。线粒体病的诊断需结合临床诊断、肌肉病理学检查、生化检测以及分子诊断
综合进行分析。临床诊断是线粒体病诊断的基础，但当临床不能确诊时，分子诊

断起到了决定性作用。1988 年，Wallace 等首次发现 m.11778G>A 是 Leber’s 遗
传性视神经病（LHON）的致病突变。随后 Goto 等在 1990 年发现了第二个线粒
体病致病突变（m.3243A>G)。过去十几年随着高通量测序在线粒体病分子诊断中
的应用，至今已发现 400 余个线粒体致病基因。由于线粒体病基因型 - 表型间存

在一定关联，因此可结合临床表现，针对性进行基因检测。
Leigh 综合征又称为亚急性坏死性脑病，是由遗传缺陷导致线粒体功能障碍
引起的神经退行性病变，发病率约为 1/40000。Leigh 综合征起病早，病程进展迅速，
预后较差。病因复杂，主要由线粒体呼吸链复合体缺陷（ACAD9、NDUFS1、

SDHA 等核基因或 MTND1、MTCO3 等线粒体基因突变导致）；丙酮酸羧化酶或
丙酮酸脱氢酶复合物缺陷（DLD、PDHA1、TPK1 等基因突变导致）；辅酶 Q 等
辅助因子合成障碍（COQ9、PDSS2 突变导致），患者脑干、双侧基底节区、小脑、
脊髓等部位对称性局灶性坏死，并表现生长发育迟缓、肌力下降或肌张力异常等

临床症状。
MELAS 综合征是一种常见的线粒体脑肌病，患者临床多表现为癫痫、卒中

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