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肾内科疾病临床诊断与治疗
ArClinical Diagnosis and Treatment of Diseases in Nephrology Department

（二）肾小管上皮细胞转分化
长期小剂量马兜铃酸导致肾脏损害的重要特征是肾间质纤维化，肾小管

上皮细胞转分化是间质纤维化的主要机制。体外研究发现，低剂量AA-Ⅰ能
刺激人肾小管上皮细胞分泌TGF-β，促进上皮细胞向肌成纤维细胞的转分化

（transdifferentiation）。单核细胞趋化蛋白（MCP）-1能协同AA-Ⅰ刺激上皮细
胞的转分化，促进肾间质纤维化。
（三）马兜铃酸与 DNA 形成加合物

马兜铃酸在体内形成活性代谢产物马兜铃酰胺（aristolactan，AL），AL可
与细胞核DNA以共价键结合形成AL-DNA加合物。AL也能与细胞内蛋白质形成
加合物。AL-DNA或蛋白质加合物可影响细胞生长、代谢和功能。前列腺素H合

成酶可催化马兜铃酸的代谢，吲哚美辛（消炎痛，前列腺素H合成酶抑制剂）则
抑制AL-DNA加合物的合成，但NADPH：细胞色素P450降解酶（a-硫辛酸）和

细胞色素P450选择性抑制剂却不能抑制AL-DNA加合物形成。
（四）肾缺血
在马兜铃酸肾中毒急性期，可见肾小动脉内皮细胞肿胀。但动物实验发现，

单次大剂量静脉注射AA-Ⅰ，早期肾血管阻力降低，肾血浆流量增加，因而肾小
球滤过率增加，提示在肾缺血并非急性马兜铃酸肾病的始动因素。在慢性期，患

者的高血压并不常见，而肾脏病理普遍存在肾间质小动脉管壁增厚、狭窄，肾小
球皱缩等病变。因此，肾间质血管病变及缺血可能在马兜铃酸肾病肾间质纤维化
过程中发挥一定作用。

（五）致基因突变和致肿瘤作用
马兜铃酸具有很强的致基因突变和致癌作用。肿瘤的发生与马兜铃酸的剂

量和服用时间长短有关。马兜铃酸致肿瘤的作用与AL-DNA加合物导致肿瘤相关
基因的突变和活化有关，因而称为基因毒性的致癌物（genotoxiccarcinogen）。
在“中草药肾病”患者的泌尿道肿瘤组织发现p53基因表达增高和p53基因突

变，在AA-Ⅰ诱导的大鼠肿瘤组织发现有ras基因（c-Ha-ras，c-N-ras，c-ki-ras）
的突变。体外细胞培养也证明AA-Ⅰ能引起携带人p53基因小鼠胚胎纤维母
细胞株p53基因突变，而且上述基因突变类型非常一致，主要为A与T易位

（A：T→T：A），称为马兜铃酸中毒的标记性突变（signature mutation），因为

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