Page 117 - 肾内科疾病临床诊断与治疗
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第五章 药物性肾损害
项比利时的队列研究中，AAN患者的肾脏两年存活率为17%，而作为对照组的其
他肾小管间质性肾病的肾脏两年存活率为74%。在其他医学中心也有相似报道，
一项样本量最大的病案系列报告显示：AAN患者的估算肾小球滤过率以每年
3.5mL/min的中位数速度下降。巴尔干肾病的肾功能下降速度明显较慢，发展至
慢性肾脏病（CKD）5期约需15~20年，对于这一现象最可能的解释是巴尔干肾
病的AA暴露量低且持续时间较长。这些观察结果均支持AA的摄入量与肾功能损
害相关。
二、发病机制
马兜铃酸肾病的确切发病机制仍不明确。现有研究表明，马兜铃酸主要损伤
肾小管上皮细胞，但不同剂量马兜铃酸损伤肾小管、导致间质纤维化的机制并
不相同：大剂量马兜铃酸直接引起急性肾小管上皮细胞坏死，并进而发生肾间
质纤维化。长期小剂量摄入马兜铃酸（累积剂量大）则通过诱导上皮细胞转分化
及马兜铃酸代谢产物马兜铃酰胺与细胞DNA形成AA-DNA加合物等机制导致肾
小管损伤和肾间质纤维化。除马兜铃酸外，草药中还可能存在其他的植物毒素
（phytotoxin）共同参与肾小管间质的损伤。
（一）肾小管上皮细胞坏死或凋亡
大剂量马兜铃酸可直接损伤肾小管上皮细胞，尤其近端肾小管上皮细胞，导
致细胞坏死或凋亡。马兜铃酸对肾小管上皮细胞的细胞毒性大小依次为AA-Ⅰ、
AA-Ⅱ、AA-Ⅲa和AA-Ⅰa。
体外研究还发现AA-Ⅰ可抑制肾小管上皮细胞的生长，使细胞周期停滞于
G2/M期，且损伤作用与其剂量相关：低剂量AA-Ⅰ抑制细胞周期的效应在去除
马兜铃酸后可以完全恢复，但大剂量AA-Ⅰ对细胞DNA损伤则不可逆转。马兜铃
酸对肾小管上皮细胞核的损伤作用可能与急性木通中毒患者肾小管上皮细胞无
法再生有关。AA-Ⅰ抑制近端肾小管上皮细胞对白蛋白和β2-微球蛋白的吞饮作
用（endocytosis），抑制Megalin的合成，从而引起肾小管上皮细胞重吸收功能
障碍。
动物模型也证明马兜铃酸主要造成急性肾小管上皮细胞坏死。用关木通或
AA-Ⅰ制作的大鼠急性肾功能衰竭模型，大鼠出现低渗尿、糖尿和NAG酶异常升
高。肾脏病理主要表现为肾小管上皮细胞坏死、脱落、肾小管基底膜裸露但完整
（“裸膜”），间质无炎细胞浸润。
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