Page 125 - 肾内科疾病临床诊断与治疗

第五章 药物性肾损害

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死量为4.4g·kg ，最低致死剂量为9.84g·kg ，死亡小鼠的肾脏出现以肾小
管严重病变为主的肾损害，推测关木通是引起小鼠死亡的主要原因之一。马兜
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铃酸A4.5mg·kg 即可引起小鼠肾脏损害，相当于关木通生药1.8g·kg 的剂
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量，折算为人用剂量为0.15g·kg ，相当于或低于临床关木通用量，表明关木
通肾毒性损害在临床剂量即可产生。赵晋等灌胃给予大鼠关木通水提取液（相
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当60g·kg 生药量）和马兜铃酸A（30mg·kg －1） ，连续给药3d，给药第1d
检测给药后的12h血清和尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil
gelatinase-associated lipocalin，NGAL）和胱抑素（cystatin C）即出现升高，
给药第3d后12h血肌酐（serum creatinine，Scr）、谷氨酰转肽酶（gamma-

glutamyltransferase，GGT）和尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）出现显著升
高，第5d上述指标升高更为显著，病理检查发现大鼠肾脏皮髓交界处出现病变，
肾小管上皮细胞坏死脱落，但动物没有出现死亡。林爱华等研究发现关木通醇提

取物诱导的大鼠肾功能和组织学改变程度与给药时间和剂量呈现明显的相关性，
而与马兜铃酸A的血药浓度并无显著的相关性，推测马兜铃代谢产物马兜铃内酰
胺A同样具有肾毒性。苏涛等观察了关木通水煎液中马兜铃酸Ⅰ在大鼠体内的药

代动力学，结果显示单次灌胃给予关木通水煎液30min后马兜铃酸Ⅰ即可达峰，
给药0.5h后马兜铃酸Ⅰ迅速分布到肝、肾、肺、肌肉、胃、心脏、脾脏，在第30
和40d时仍然能够检测到组织中的马兜铃酸Ⅰ，组织中蓄积的马兜铃酸Ⅰ存在组

织间的再分配，但始终肾脏的分布比值明显高于其他器官，马兜铃酸Ⅰ的体内动
力学行为与其导致的肾毒性密切相关。
近年来，越来越多的学者研究马兜铃酸的致毒作用机制，以避免产生药物

毒性或寻找解毒性的方法。刘斯等研究发现，马兜铃酸A致大鼠肾脏出现的氧化
应激损伤和肾脏纤维化在一定时间内不能自行恢复，认为这可能与马兜铃酸A在
体内引发氧化应激和TGF-β1/smad通路活化相关。陈蓉等研究发现，马兜铃酸
Ⅰ可能影响生殖细胞的发育，其可通过激活Caspase信号途径促进TM3细胞的凋

亡。2018年韩国学者研究了马兜铃酸Ⅰ和低钾饮食对小鼠马兜铃酸肾病的影响，
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发现单次腹腔注射给予10mg·kg 马兜铃酸Ⅰ能够诱发获得性范可尼综合征，
给药两周后肾皮质出现明显的急性肾小管损伤，伴有轻微的肾小球变化，在近端

小管中观察到严重的肾小管坏死，坏死的上皮细胞充满管腔，远端小管扩张，糖
染阳性物质增多。间质纤维化仅在血管周围观察到，并且肾小管有少量炎性细胞

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