Page 155 - 甲状腺疾病理论与治疗研究

第六章 甲状腺结节与甲状腺肿瘤的诊治

240%，增加的部分大多数为 PTC。PTC 是分化型甲状腺癌中最常见的类型，根
据不同的特征性核标志物，PTC 又分 12 种组织学亚型，包括经典型、高细胞型、
弥漫硬化型、透明细胞型、柱状细胞型、微小癌、大滤泡型等。了解癌症的组织
学类型是十分重要的，因不同组织学类型的癌细胞分化存在明显差异，所以各自
所处的风险等级和采取的治疗方式完全不同。高细胞型是预后不良的实体肿瘤之

一，这种类型的甲状腺癌来源于高柱状细胞，发病年龄较大，淋巴结转移率较高，
在近 80% 的此种肿瘤中发现了 BRAFV600E 突变。
BRAF 突变在 DTC 发病机制中的研究进展。2002 年首次发现 BRAF 突变，

最常见的发生在核苷酸 1796 处，导致密码子 599 处的缬氨酸变成谷氨酸（V599E
随后由于命名改变而重新命名为 V600E）。BRAFV600E 突变导致 BRAF 的 G
环活化片段构象改变，使其具有组成型活性并能够与 MEK 和 ERK 结合，导致
ERK 磷酸化和靶基因转录持续升高。2003 年，Kimura 等首次报道了分化型甲状
腺癌存在 BRAF 突变，他们指出在 78 位纳入研究的 PTC 患者中有 28 位即 35.8%

的患者存在 BRAFV600E 突变，并且该突变与 RET 和 RAS 突变的发生是相互独
立的。BRAF 是 RAF 丝氨酸 / 苏氨酸激酶家族的成员，也是 RAS 的下游效应子，
已被证明是正常甲状腺细胞增殖，凋亡和甲状腺特异性基因表达的重要调节因

子。在大鼠甲状腺细胞中 BRAF 突变和 MAPK 通路的活化能够沉默 NIS 的表达，
而当去除 BRAF 突变后甲状腺特异性基因的表达能够恢复。BRAF 突变，特别
是 BRAFV600E 突变被证实阻碍 NIS 基因表达和 NIS 膜定位，而通过 smad7 抑制
BRAF 后可恢复 NIS 的转录功能。BRAF 突变不仅促进去分化，还促进肿瘤细胞
的迁移和侵袭性生长。FTC，PTC，MTC 和 ATC 中均发现 KRAS、HRAS、NRAS

突变，但所占比例不同，在 FTC 中 NRAS 检出率最高占 15.7%，PTC 中 NRAS 检
出率最高占 4.2%，MTC 中 HRAS 检出率最高占 9.3%，在 ATC 中 NRAS 检出率
最高占 15.4%。分化型甲状腺癌中常见 BRAFV600E 突变，NRAS、KRAS 突变则

相对较少，针对突变的靶向药物研究也日益成熟正逐步应用于临床。
2. 甲状腺髓样癌及其分子发病机制
甲状腺髓样癌流行现状。甲状腺髓样癌是一种罕见的恶性肿瘤，起源于分泌
降钙素的甲状旁腺 C 细胞。在韩国，MTC 占所有甲状腺癌的 0.6%，但 MTC 的发
病率在 1997 年至 2011 年期间稳步上升。韩国所有甲状腺癌的 5 年相对生存率超

过 100%，Jung 等最近报道 MTC 的 5 年和 10 年生存率分别为 92% 和 87%。MTC

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