Page 156 - 甲状腺疾病理论与治疗研究

甲状腺疾病理论与治疗研究
Research on the theory and treatment of thyroid disease

患者放射性碘或甲状腺激素治疗无反应，一般认为只能通过完全切除甲状腺肿瘤
治愈，但对于初次手术后残留或复发或存在远处转移患者，最合适的治疗方案不
甚清楚，最近，两种酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），凡德
他尼和卡博替尼被批准用于晚期转移或进行性 MTC 患者。
RET 突变、miRNA 异常表达在 MTC 发病机制中的作用。甲状腺髓样癌大部

分为散发型大约占 70% ～ 80%，只有约 20% ～ 30% 的患者为遗传性发病。1961
年首次报道了一对年轻的兄妹由于遗传原因而发病的案例，他们的母亲曾经死
于甲状腺髓样癌。MTC 的遗传性形式属于“多发性内分泌肿瘤 2 型”（multiple

endocrine neoplasms type 2，MEN2），它主要包括 MEN2A、MEN2B 和家族性甲
状腺髓样癌等，这些发病形式都是以常染色体显性遗传的方式传播的。约 20 年
前人们认识到 RET 原癌基因转染期间发生重排是导致遗传的原因。
大量研究已确认，RET 基因突变是 MTC 发病的主要分子基础，几乎所有
的家族性病例和大约 80% 的散发病例中均发生 RET 突变，突变通常发生在外

显子 10 和 11 的富含半胱氨酸的区域，但也可能发生在酪氨酸激酶结构域。在
转染过程中重排被认为具有原癌基因功能，因为 RET 突变的激活会导致恶性转
化，一旦激活，它就通过两个主要的信号传导，即 RAS 和 PI3K 通路传递有丝

分裂的信号。RAS 和 PI3K 激活其他影响细胞分裂的信号效应蛋白和次信使，
从而促进细胞增殖、侵袭，最终导致 MTC。MTC 中存在的其他遗传变化还包括
非编码 miRNA 的异常表达。miRNA 是小非编码 RNA 分子，含有约 22 个核苷
酸，其功能是沉默 RNA 和基因表达的转录后调节。miRNA 的表达具有组织特异
性，在正常组织和肿瘤组织之间差异表达，在具有不同生物学特性的肿瘤之间

的表达也是不同的。miRNA 通过两个主要机制在基因表达的调控中发挥关键作
用：mRNA 的降解或 mRNA 翻译效率的抑制。Abraham 等对散发型甲状腺髓样
癌（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）和遗传性甲状腺髓样癌（sporadic

medullary thyroid cancer，SMTC）患者的新鲜冷冻组织中进行 miRNA 微阵列分析，
并进行 PCR 验证，结果显示与 HMTC 相比，SMTC 中 MiRs － 183 和 375 过表达，
miR － 9* 低表达。SMTC 和 HMTC 之间的临床特征分析显示 SMTC 患者的预后
较差，但边缘结节的转移没有显著差异。对于散发性 MTC，虽然在高达 43% 的
患者检测到了体细胞 RET 的突变，但病因尚不清楚。最近有报道称散发性 MTC

可能涉及 BRAF 和 RAS 基因的点突变（总体发病率接近 10%）。值得注意的是，

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