Page 199 - 甲状腺疾病理论与治疗研究

第七章 甲状旁腺肿瘤的诊治

（一）甲状旁腺癌的分子学异常
PTC 从细胞的异常分裂增殖、肿瘤的产生，到其发生发展，包括癌细胞的
侵袭、浸润，以及细胞转移、粘附等，都有内在的分子机制。目前已有数种与
PTC 发病相关的异常的基因、蛋白和信号通路被发现，其中就包括常见的 APC、
p53、Cyclin-D 等；有的基因可能在 PTC 中具有一定程度的相对特异性，例如

CDC73、MEN1 等。综合 PTC 发病分子学机制的研究进展，结合个人的理解，对
几个较为典型的分子学异常作详细介绍。
APC 的变异及 Wnt/β-catenin 信号通路的激活。正常水平的 β-catenin 能

适度调节细胞的分裂和增殖，有利于组织的生长、成形及损伤后修复。然而，
β-catenin 的过度表达，会弱化细胞“分裂－分化”节点和周期的调控，不利于
细胞的凋亡，引起肿瘤或增生性病变。β-catenin 介导的 Wnt 信号通路还可能放
大整合素、基质金属蛋白酶等物质的生物学效应，引起细胞迁移和粘附性改变。
大肠腺瘤抑制基因（Adenomatous Polyposis Coli tumor suppressor gene，APC）编码

的 Apc 对 Wnt/β-catenin 通路具有抑制作用，具体作用学说主要为：借助微管
结构锚定在细胞骨架的 Apc 蛋白，能通过其自身空间构象包围 β-catenin，并利
用内部亚基簇 C 末端结合作用限制 β-catenin 游离；Apc 可能促进 β-catenin 磷

酸化失活。APC 的变异、沉默和 Apc 蛋白丢失，能引起 β-catenin 过度表达及
Wnt/β-catenin 通路的异常激活。在结肠癌演变模型的早期环节，正是异常甲基
化引起的 Apc 缺失，导致了正常上皮组织向增生性息肉的转变。APC 的表达异
常可能与参与 PTC 的形成。JessicaSvedlund 等发现：PTC 细胞中，活化 β-catenin
的表达高于正常甲状旁腺细胞；予抗 APC 甲基化治疗、提高 APC 表达水平的

PTC 细胞，其 β-catenin 表达降低，凋亡率升高。这进一步支持了 PTC 形成与
APC 突变所致的 Wnt/β-catenin 信号通路异常活化有关。
CDC73/HRPT 和 Parafibromin。细胞分化周期蛋白 73 基因家族（Cell Division

Cycle protein 73 homolog，简称 CDC73），属于Ⅱ型人类甲状旁腺肿瘤易感基因
（HRPT2）。CDC73/HRPT 的序列定位于 1q25 ～ 31。其编码的蛋白 Parafibromin
（Cdc73 蛋白），参与构成染色体的酵母蛋白相关因子Ⅰ复合物（yeast protein
associated factor Ⅰ complex，yeast Paf Ⅰ C），负责 RNA-pol Ⅱ主导的基因转录的
调控。YeastPaf Ⅰ C 家族蛋白参与调节转录前组蛋白变构所需的乙酰化、泛素化

水平，以及 RNA-pol Ⅱ识别定位，它们对 DNA 活化以及基因转录主要起促进效

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