Page 200 - 甲状腺疾病理论与治疗研究

甲状腺疾病理论与治疗研究
Research on the theory and treatment of thyroid disease

应，而 Parafibromin 作为 YeastPaf Ⅰ C 家族中为数不多的负性元件，对该效应起
必要的限制作用，抑制蛋白转录。过度表达的 Parafibromin 能使细胞周期停滞留
于 G1 期。CDC73/HRPT 的突变符合“二次打击”学说，大体可分为胚系型和体
细胞型，突变位点多样，形式主要包括无意义突变、错义突变、嵌入、缺失等。
CDC73/HRPT 突变导致的 Parafibromin 表达水平降低可能引起原癌基因的异常激

活、信号通路的过度开启以及细胞周期的失控。
大部分 PTC 病理中都能检测出 CDC73/HRPT2 异常。通常，PTC 病理中
Parafibromin 表达量明显低于正常甲状旁腺组织、甲状旁腺增生和甲状旁腺高功

能腺瘤。
MEN1 基因和 menin 蛋白。多发内分泌肿瘤Ⅰ型（Muitiple Endocrine Neo-
plasia type1，MEN1）基因定位于 11q13，其编码蛋白 menin 参与对基因转录的
多种途径调节，例如：促进 p18、p27 的转录；抑制周期依赖性激酶的活性；控
制染色质修饰酶类的活性抑制转录；抑制 cyclin-B2；协同 PRMT5 作用，促进

Hedgehog 通路对 cyclinD1 的抑制；抑制 NF-kв 的转录及其介导的 p65 去乙酰
化；促 SMAD1 通路信号蛋白与 DNA 结合，抑制 TGF-β 效应，等。Menin 通过
对上述不同的转录调节作用抑制细胞的分裂增殖，还通过反馈性自身磷酸化参与

DNA 损伤后修复，从而起肿瘤抑制作用。然而，menin 抑制细胞增殖的机制主要
局限于内分泌细胞，换其他细胞环境，反而可能成为肿瘤致病因素，以 menin 与
1 型混合细胞系白血病（mixed lineage leukemia-1，MLL1） 相关蛋白的复合物为
例：内分泌细胞内，menin-MLL1 对 p18、p27 基因的 H3K4me3（组蛋白 -3 第 4
赖氨酸的 3 个甲基化位点）有去甲基作用，提高 p18、p27 表达；而白细胞内，

menin-MLL1 能通过对 HOX 基因的 H3K4me3 和 H3K79me 去甲基作用促进其表达，
但 HOX 的表达与白血病的发生有关。
甲状旁腺肿瘤中 MEN1 突变的外显率达 95%，远远高于胰腺、垂体、肾上

腺的肿瘤。与 HRPT/CDC73 类似，MEN1 的突变原理亦符合“二次打击”学说。
Menin 与多种蛋白之间存在相互作用，在 PTC 发病中涉多种信号通路，共同促进
肿瘤细胞增殖。
CaSR 表达缺陷。钙敏感受体（Calcium-Sensing Receptor，CaSR）是 G 蛋白
偶联受体 C 族成员，主要分布于甲状旁腺细胞、甲状腺滤泡旁细胞、肾小管上皮

细胞、肠黏膜上皮细胞、心肌细胞、破骨细胞等。CaSR 能根据血浆 Ca2+ 变化负

192
192