Page 159 - 肾内科疾病临床诊断与治疗

第六章 泌尿系统疾病及其诊疗进展

RAS激活后可引起醛固酮分泌。醛固酮拮抗剂螺内酯（非选择性）和依普利酮

（选择性）可阻断RAS，但增加了DKD患者高血钾的风险。新型口服非甾体
MRA药物finerenone（BAY94-8862）能阻断醛固酮导致的盐皮质激素受体过度激
活导致的心脏、肾脏炎症和纤维化。有临床试验表明，对于DKD和心力衰竭的
患者使用能减少尿蛋白，且较于螺内酯有更低的高血钾的风险。但finerenone对

肾小球滤过率和尿蛋白的长期影响，仍需要进一步的临床试验。关于其剂量探索
研究，目前该药正处于Ⅲ期临床试验（code NCT02540993）。
3.内皮素受体拮抗剂

内皮素-1（endothelin，ET-1）可通过促进刺激细胞外基质合成、内皮细胞
增生、炎症反应等多种机制参与肾脏纤维化，主要与内皮素受体A（endothelin
receptor A，ETA）结合，与RAS产生类似血管收缩的作用，而endothelin receptor
B（ETB）受体的生物学作用正好相反。此外，有研究表明，内皮素-1还可直接

作用于足细胞的细胞骨，产生蛋白尿，导致肾脏损伤。阿肟生坦（avosentan）是
非选择性ETA受体拮抗剂（ETA∶ETB=501），在德国Ⅲ期临床试验ASCEND研
究中，因为其对受体选择性差，造成明显水钠潴留，最终该试验因体液潴留和

充血性心力衰竭而提前终止。高度特异性ETA受体拮抗剂阿曲生坦（atrasentan）
（ETA∶ETB=1200∶1），不会出现外周水肿和心力衰竭，但会出现体质量增
加和血红蛋白下降等不良反应，一项关于atrasentan的大型临床试验进行（code

NCT01858532）。
4.维生素受体动剂（Vitamin D receptor agonists，VDRA）
维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）是一类核受体，可以配体维生素

D或其类似物结合。核因子（NF-κB）参与血管紧张素原（AGT）的表达，激
活RAS系统；而维生素D及VDRA与维生素D受体结合后，可阻断NF-κb调节通
路减少AGT的表达，抑制RAS系统保护肾脏；Ohara等还通过动物实验发现维生
素D可减少肾脏致纤维化因子TGF-β的表达，进一步减少尿蛋白，抑制肾纤维化

及肾小球硬化，减少糖尿病肾病的恶化。目前，临床应用的VDR激动剂有非选
择性的包括阿法骨化醇、骨化二醇、骨化三醇和度骨化醇等；选择性的VDR激
动剂主要包括钙泊三醇、他卡西醇、帕立骨化醇、马沙骨化醇、氟骨三醇和西奥

骨化醇等。两者均有降低血清甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、促
进骨质重吸收、抑制RAS降低肾素分泌、稳定血管斑块抗血栓的作用。然因为两

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